UBE3A（也称 E6AP（E6 结合蛋白））是一种 E3 泛素蛋白连接酶，也是 E3 连接酶 HECT（与 E6 羧基末端同源）家族的一个基本成员。研究表明，UBE3A 会被高风险人乳头瘤病毒（HPV16 和 HPV18）中的E6 致癌蛋白强行控制，导致UBE3A 的泛素化活性被不当靶向多种特异性细胞蛋白，其中在致癌作用方面最值得注意的是 p53 (2)。虽然 DNA 修复酶 HHR23A（Rad23 的人同源物 A）首先被描述为 UBE3A 的 E6 非依赖性底物，但也发现了 UBE3A 的极少数 E6 非依赖性靶标。这将继续成为一个活跃的研究领域，主要是因为大脑中的 UBE3A 表达突变或破坏是天使人综合征 (AS) 的病因，这 是一种严重的智力迟钝 (3-6)。虽然父亲和母亲等位基因 UBE3A 在多数人组织中表达，但母亲等位基因在脑亚区表达，而父亲等位基因的表达则出现表观遗传沉默。天使人综合征由母亲 UBE3A 等位基因表达中断（通常是大片染色体删除）引起，同时也会由 UBE3A 编码序列的点突变所致。这明显表明，神经元组织中一个或多个 UBE3A 底物的泛素化缺失是出现天使人综合征表型的原因 (7)。事实上，最近研究发现了多个新神经元 UBE3A 底物，包括 Arc 和 Ephexin-5 (8)。即早基因 Arc（调节活性的细胞骨架结合蛋白）在强烈的神经元刺激后迅速上调，并能促进 AMPA 型谷氨酸受体 (AMPAR) 的内化，从而导致突触强度降低。UBE3A 泛素化 Arc，并通过 26S 蛋白酶体促进降解，从而防止 AMPAR 内化 (8)。神经元 UBE3A 功能破坏会导致兴奋性突触中 Arc 表达升高和 AMPAR 表达降低，从而导致出现 AS 的神经系统症状。