靶标:
NEDD4L
产品别名:
NEDD4-2; NEDD4.2; PVNH7; RSP5; hNEDD4-2; NEDD4L; NEDD4 like E3 ubiquitin protein ligase; NEDD4 like E3 ubiquitin protein ligase; E3 ubiquitin-protein ligase NEDD4-like; HECT-type E3 ubiquitin transferase NED4L; neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 4-like, E3 ubiquitin protein ligase; ubiquitin-protein ligase Rsp5; 泛素连接酶NEDD4-2;
背景信息:
经前体表达,发育下调蛋白4 (NEDD4) 最初被确认为是早期小鼠胚胎中枢神经系统中高度表达的一种基因 (1)。后来,定义了 NEDD4 样蛋白家族,其中包括存在于人体中的七个成员(2)。NEDD4 和 NEDD4 样 (NEDD4L) 蛋白含有多个功能域,其中包括一个钙依赖性磷脂和膜结合域(C2 域),两至四个蛋白结合域(WW 域)、一个 E3 泛素蛋白连接酶结构域(HECT 域)。已证实 NEDD4 和 NEDD4L 在细胞内 Na+浓度升高时,可下调神经元电压门控 Na+通道 (NaVs) 和上皮 Na+通道 (ENaCs)(3,4)。NEDD4 的 WW 域结合至存在于多种 NaV 和 ENaC 蛋白中的 PY 基序列(氨基酸序列 PPXY);这些蛋白的泛素化通过 NEDD4 的 HECT 域介导,导致蛋白内化和从质膜中去除。研究表明,ENaC 蛋白中的 PY 基序突变与 Liddle 综合症(一种常染色体显性高血压形式)有关(5)。除了靶向钠通道外,NEDD4L 还被证明可通过靶向 Smad2 进行降解,来负向调节 TGF-β 信号转导(6)。小鼠和人 NEDD4 可在凋亡期间,由 Caspase 蛋白快速裂解活化(虽然此裂解的重要性尚不明确)(7)。
NEDD4L 可以被几个 AGC 激酶家族成员包括 SGK1、AKt 和 pKA 在 Ser342 和 Ser448 位点磷酸化(8-11)。这些位点的磷酸化可作为 ENaCs 的抑制因子,并作为 TGF-β 信号传导的调节剂影响 Smad2/3 结合(8 - 11),从而抑制 NEDD4L 功能。