Cullins 是以 SCF（Skp1-CUL1-F-盒）复合体为典型的模块化泛素连接酶的分子支架蛋白 (1-3)。E3 连接酶的底物选择性主要通过结合 cullins 的特定模块实现。在 SCF 复合体中，这一模型由直接结合 CUL1 的 Skp1、F-盒蛋白家族（如 Skp2）的一个成员组成 (1-4)。研究证明，CUL3 是哺乳动物和秀丽隐杆线虫胚胎发育所必需的 (5-7)，但直到最近，CUL3 的底物特异性接头蛋白尚未被阐明。目前普遍认为，CUL3 泛素连接酶复合体的底物接头蛋白，包含一个保守的 BTB/POZ（痘病毒和锌指）结构域。此结构域最初在果蝇转录阻遏蛋白复合体 tramtrack 中被发现，小蛋白存在于 190 种以上的人体蛋白中。BTB 蛋白包括各种假定的蛋白间相互作用结构域，如 MATH 结构域、锌指重复序列和 kelch 重复序列 (8)。

一系列证据表明，Kelch 样 12 蛋白 (KLHL12) 是 CUL3 泛素连接酶复合体的一种底物特异性接头蛋白。有关 KLHL12 氨基酸序列的分析表明，KLHL12 含有一个 BTB 氨基末端基序、一个中央接头区域、一个由 kelch 重复序列组成的羧基末端 kelch 结构域。此外，已经证实 KLHL12 能通过结合 Disheveled 并靶向进行泛素依赖性蛋白酶体降解，进而负向调控 Wnt 信号转导 (9)。最近，研究表明 KLHL12 通过促进 COPII 组分 Sec31 的单泛素化，可促进 COPII 大囊泡的组装。因此，CUL3-KLHL12-依赖性泛素化是胶原排出所必需的，也是整合素依赖性小鼠胚胎干细胞分裂的必需步骤 (10)。