DNA 双链断裂 (DSB) 是毒性最强的 DNA 损伤。它们会在基因毒应激下出现，同时还是免疫系统中 V(D)J 重组活动的必需中间物。细胞处理 DSB 的机制称为 NHEJ（非同源末端连接），它有一个由 Ku、DNA-PK、XRCC4 和 XLF 组成的核心蛋白组 (1)。XLF（又称 Cernunnos）最初在表现出生长阻滞、小头畸形和免疫缺陷特征的个体中被发现，是细胞中一种突变蛋白 (2)。这些细胞对电离辐射敏感，并且具有 V(D)J 重组缺陷。野生型 XLF 的外源性表达会纠正这些缺陷 (3)，表明 XLF 是 NHEJ 反应的一个关键组分。XLF 在结构上与 XRCC4 相互作用，并且可能会刺激 XRCC4 的连接酶活性 (3)。