化学性质

资料参考

Narlaprevir是HCV NS3蛋白酶强有力的第二代抑制剂，Ki值为6 nM [1]。

丙型肝炎病毒感染是一个全球性的公共卫生问题，它甚至可以导致肝硬化和肝癌。NS3是HCV复制所必需的酶，NS3丝氨酸蛋白酶被认为是用于治疗HCV感染的重要靶标。Narlaprevir是NS3蛋白酶的抑制剂之一。不同于boceprevir，narlaprevir是单一同种型，具有明显改善的效能。在抑制NS3蛋白酶的过程中，narlaprevir首先非共价结合在酶上，然后利用可逆共价键结合活性位点Ser139 [1,2, 3]。

在体外测定中，narlaprevir抑制基因型为1a、1b、2a和3a的NS3蛋白酶，Ki值分别为0.7、7、3和7 nM。在病毒复制子抑制测定中，narlaprevir表现出明显的抗病毒效力，EC50和EC90值分别为20和40 nM。除此之外，narlaprevir对宿主细胞没有细胞毒性。Narlaprevir可以与聚乙二醇干扰素组成联合疗法。与 narlaprevir的单一疗法相比，narlaprevir和干扰素α-2b的组合治疗显著提高了对复制子的抑制活性[2]。

在动物实验中，narlaprevir改善了AUC和生物利用度的药代动力学。在大鼠、猴和狗中，AUC的药代动力学分别为6.5 μM?h、1.1 μM?h和0.9 μM?h。 Narlaprevir在三种动物中的生物利用度分别为46％、46％和29％[1]。

一些抗药性突变A156T（EC50=1 μM）、T54A（EC50=11 nM）和双突变（T54A和A156T）需要高浓度narlaprevir。 还发现，narlaprevir对boceprevir耐药性的突变，如V170A、F43C和V36M（EC50=8 nM）具有交叉耐药性[2,3]。

参考文献：
1. Arasappan A, Bennett F, Bogen S L, et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1(2): 64-69.
2.Tong X, Arasappan A, Bennett F, et al. Preclinical characterization of the antiviral activity of SCH 900518 (narlaprevir), a novel mechanism-based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2010, 54(6): 2365-2370.
3.Wang H, Geng L, Chen B Z, et al. Computational study on the molecular mechanisms of drug resistance of Narlaprevir due to V36M, R155K, V36M+ R155K, T54A, and A156T mutations of HCV NS3/4A protease. Biochemistry and Cell Biology, 2014, 92(5): 357-369.

生物活性