Tosedostat(CHR2797)

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Tosedostat(CHR2797)

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

238750-77-1

包装与价格：

包装	价格(元)
1mg	询价
10mg	询价

化学性质

Storage	Store at -20°C
M.Wt	406.47
Cas No.	238750-77-1
Formula	C₂₁H₃₀N₂O₆
Solubility	≥40.6 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥15.07 mg/mL in EtOH with ultrasonic
Chemical Name	cyclopentyl (2S)-2-[[(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methylpentanoyl]amino]-2-phenylacetate
Canonical SMILES	CC(C)CC(C(C(=O)NO)O)C(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)OC2CCCC2
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

Tosedostat是一种新型有效的口服氨肽酶抑制剂，在复发性或难治性急性髓系白血病（AML）老年患者中已进入1-2期临床研究[2]。

氨肽酶在蛋白细胞周期中发挥关键作用，抑制氨肽酶导致氨基酸剥夺响应，此现象选择性地发生在转化的细胞中，并导致促凋亡因子的上调，包括CHOP和NOXA，可以引起压力相关通路的活化，如NFκB，并且抑制mTOR，而mTOR可以关闭蛋白质的合成 [2]。

Tosedostat（CHR-2797）在细胞内转化为药理学活性代谢物CHR-79888 [1]。

Tosedostat具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡效应。Tosedostat目前正处于癌症治疗的临床试验阶段，对不同念珠菌，包括光滑念珠菌，有广泛的抗真菌活性。Tosedostat通过阻断蛋白质回收耗尽对氨基酸敏感的肿瘤细胞，从而产生抗增殖作用。Tosedostat在患有复发或难治性AML的老年患者中具有活性[2]。

参考文献：
1. Van Herpen CM, Eskens FA, de Jonge M et al. A Phase Ib dose-escalation study to evaluate safety and tolerability of the addition of the aminopeptidase inhibitor tosedostat (CHR-2797) to paclitaxel in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer. 2010 Oct 26;103(9):1362-8.

2.Cortes J, Feldman E, Yee K et al. Two dosing regimens of tosedostat in elderly patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (OPAL): a randomised open-label phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Apr;14(4):354-62

试验操作

细胞实验 [1]:
细胞系	人多发性骨髓瘤（MM）细胞
溶解方法	该化合物在DMSO中的溶解度大于10 mM。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。
反应条件	10 μM，72小时
应用	CHR2797在体外通过诱导AA剥夺反应（AADR）发挥抗MM的抗增殖和凋亡作用。在临床可实现的浓度下，使用MTS和CTG测定法检测，在存在或不存在骨髓基质细胞条件下，CHR2797孵育72小时后，降低MM1S和IL-6依赖性ANBL6细胞的存活和增殖。CHR2797通过激活Caspase 3/7和9诱导MM细胞凋亡，不作用于Caspase 8。CHR2797（10 μM）诱导患者MM细胞凋亡。在MM细胞（MM1S、ANBL6和INA6）中，与单独的CHR2797治疗相比，CHR2797孵育72小时后，CHR2797和LBH589的联合治疗进一步降低了细胞活力。在MM1R细胞中，与单独使用CHR2797相比，给药24小时后，CHR2797（1 μM）与LBH589（1 nM）联合给药造成G0/G1细胞生长停滞增加。CHR2797抑制MM1R和U266 MM细胞中的抗凋亡蛋白Mcl-1。
临床试验 [2]:
患者	急性骨髓性白血病和骨髓增生异常患者
给药剂量	60-180 mg，28天，胶囊，每日饭后口服
应用	口服每日一次给药130 mg tosedostat表现出良好的耐受性，具有显著的抗白血病活性。
注意事项	由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。
References: [1]. Acharya C, Zhong M Y, Tannenbaum D, et al. Targeting Aminopeptidases by Tosedostat (TST)(CHR2797), Alone and with LBH589, Induces Significant Cytotoxicity Against Human Multiple Myeloma (MM) Cells[J]. 2012. [2]. Lwenberg B, Morgan G, Ossenkoppele G J, et al. Phase I/II clinical study of Tosedostat, an inhibitor of aminopeptidases, in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(28): 4333-4338.

生物活性

描述	Tosedostat是LAP、PuSA 和Aminopeptidase N的抑制剂，IC50值分别为100 nM、150 nM和220 nM。
靶点	LAP	PuSA	Aminopeptidase N
IC50	100 nM	150 nM	220 nM